中国垂体瘤协作组《关于如何分类和定义垂体瘤2-当前的争...

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　　中国垂体瘤协作组《关于如何分类和定义垂体瘤2-当前的争议》
　　垂体瘤是一组临床特征复杂、异质性强的肿瘤，具有非常广泛的增殖性和进袭性行为。

　　《Frontiers in Endocrinology (Lausanne)》 杂志 2021年3月17日在线发表北京首都医科大学同仁医院的 Congxin Dai(代从新)，Jun Kang(康军)，宣武医院的Xiaohai Liu(刘小海)，北京协和医院的Yong Yao(姚勇)、Renzhi Wang(王任直)，和中山大学附属第一医院的Haijun Wang(王海军)等代表中国垂体瘤协作组撰写的综述《如何分类和定义垂体瘤:最近的进展和当前的争议。How to Classify and Define Pituitary Tumors: Recent Advances and Current Controversies 》(doi: 10.3389/fendo.2021.604644. )。

　　对垂体瘤的分类和定义的争议
　　垂体瘤是一组临床特征复杂、异质性强的肿瘤，具有非常广泛的增殖性和进袭性行为。一些垂体瘤无症状且长时间保持稳定的大小，而另一些具有进袭性的PAs生长迅速，对常规治疗具有难治性。有些垂体肿瘤体积小，但因垂体激素分泌超量而导致严重的全身代谢异常，而另一些则为巨大的侵袭性腺瘤，造成局部肿块占位效应，但未表现出激素分泌超量。因此，很难对这些复杂的垂体肿瘤进行分类。虽然新的垂体肿瘤分类和定义策略已经有了很大的改进，但仍然存在一些争议。
　　近一个世纪以来，“垂体腺瘤”这个术语一直被用来定义良性垂体肿瘤。然而“腺瘤”并不代表进袭性PAs的恶性特征，如侵袭邻近解剖结构、生长迅速、对常规治疗无反应、术后早期复发等。最近，国际垂体病理俱乐部(the International Pituitary Pathology Club)提出将“腺瘤(adenoma)”一词改为“垂体神经内分泌瘤(PitNET)”。他们认为，用“PitNET”而不是“腺瘤”这一术语允许生物行为的多样性，并使这些肿瘤与其他神经内分泌肿瘤的术语一致。随后，欧洲垂体病理学组(the International Pituitary Pathology)认可了PitNETs一词，并为PitNETs的标准化报告和诊断算法提出了实用的建议。Trouillas和他的同事也认为PitNETs更能反映垂体肿瘤行为的变化(侵袭性与复发风险较高有关)，新的术语可能为早期识别和治疗进袭性最强的肿瘤提供新的策略。虽然绝大多数PitNETs表现为分化良好的良性肿瘤，但PitNETs的术语不仅更紧密地反映了垂体瘤行为的变异性，而且对临床实践有正面的影响。此外，目前对垂体前叶腺瘤的分类并不能准确反映临床行为，包括不能完全切除的侵袭性PAs和难以治疗的进袭性PAs。因此，这一术语的应用可能为早期识别和管理最具进袭性的形式开辟新的策略。因此，他们也支持PitNET作为术语，因为它可以对临床实践产生积极的影响。
　　然而，PitNET术语引起了一场命名学上的争论。一些内分泌学家反对这一术语的改变，认为使用“肿瘤”一词是误导性的，因为它给PAs一种负面的含义，当大多数肿瘤不是进袭性的(只有一小部分是进袭性腺瘤)，而真正的恶性垂体癌(PC)是极其罕见的。他们批评PitNET一词包含了具有不可预测的恶性行为的肿瘤，并且PitNET的术语会给PAs的起源增加新的模棱两可性，并给典型的良性PAs患者带来不必要的焦虑和沮丧。因此，腺瘤和PitNET两个术语各有利弊，哪一个更能代表垂体肿瘤的特征，还需要更多的研究和讨论。到目前为止，对于这些复杂、异质性的垂体肿瘤，还没有统一的术语和定义，需要更准确的术语和定义来恰当地反映垂体瘤高度多变的临床特征。
　　大多数PAs是良性和非侵袭性腺瘤，可以通过手术治愈或药物治疗控制，如多巴胺激动剂治疗，泌乳素细胞肿瘤。然而，大约35%的PAs已侵袭周围的解剖结构，不能被完全切除。此外，约有10%具有侵袭性特征和异常快速生长速度的PAs，尽管采用最佳的标准治疗方法，仍会多次复发，这种肿瘤被定义为临床进袭性PAs。之前的发布最近的进袭性PAs实践指南,对“进袭性肿瘤”的定义从快速增长的大型侵袭性垂体瘤,到对常规治疗有耐药抵抗性的肿瘤,从尽管大体全切除却仍会早期复发的垂体瘤,到如果没有转移但有恶性潜能的肿瘤,或到局部的垂体癌(localized pituitary carcinoma)。Trouillas和同事证明进袭性PAs和垂体癌在临床和组织学上是相似的。因此，他们认为进袭性PAs是“具有恶性潜能尚未转移的肿瘤”，并提出进袭性PAs和垂体癌可能是一个硬币的两个面。与以前对进袭性PA的各种定义相比，欧洲内分泌学会最近提出的版本是目前最权威、最全面的。虽然进袭性PAs的定义已经被反复修改，但仍然存在一些争议和混乱。
　　以前，放射影像学检查被用来确定进袭性PAs的侵袭性;然而,放射影像学检查根据术前MRI确定的侵袭性并不总是与术中观察到的侵性性相一致。Knosp分型基于术前MRI，是最广泛使用的评估PAs侵袭性的系统。根据该分类体系，Knosp 0-2级的肿瘤为无侵袭性PAs, Knosp 3-4级的肿瘤为侵袭性PAs。然而，基于MRI的Knosp分级通常不可靠，无法预测Knosp分级为1-3级的微腺瘤的术中侵袭。一组以MRI为基础的放射影像学上具有侵袭性的肿瘤在术中检查时表现为扩张生长而无海绵窦侵袭，而一些放射影像学上无侵袭性的肿瘤在术中表现为有海绵窦侵袭。因此，放射影像学上所判断的侵袭性不能准确地代表进袭性PAs的侵袭性，侵袭性一词应同时考虑放射影像学和外科检查结果。
　　其次，在定义进袭性PAs时，没有统一的客观标准来鉴别异常快速的肿瘤生长速率。目前，医生判断肿瘤是否快速生长主要依靠自己的主观经验，这可能导致不同的临床医生对同一患者的判断不一致。因此，对于异常快速的肿瘤生长速度缺乏客观和统一的标准，很容易导致同一具有进袭性PA的患者诊断不一致。
　　第三，进袭性PAs的诊断主要依赖于对临床特征的主观判断，缺乏客观的生物标志物和统一的诊断标准。对于缺乏经验的医生来说，早期准确诊断进袭性PAs是很困难的。因此，由于缺乏明显的诊断性标志物和统一的客观标准，一些具有进袭性的PAs很容易被缺乏经验的医生忽略。
　　所以，“进袭性”一词主要根据临床行为，而非组织学标记来使用。进袭性肿瘤的定义并不能准确传达“进袭性”肿瘤的确切临床和病理特征，病理发现与这些肿瘤的临床行为没有相关性。此外，在对“进袭性”的定义中没有使用生物标志物来预测这些肿瘤的侵袭性。此外，由于缺乏客观的诊断标志物和统一的标准，临床医生对侵袭性一词的解释经常有所不同。此外，在一些研究中，“侵袭性”和“进袭性”这两个词经常交替使用，而且是同义词。因此，需要一个更合理和全面的术语或定义来正确地表达这些进袭性PAs的临床、放射影像学和组织学特征。

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　　为了解决这一问题，我们提出了一个术语“难治性(refractory)PAs”来鉴别具有高Ki-67指数、快速生长、早期复发和对常规治疗有耐药抵抗性性的侵袭性-进袭性(invasive-aggressive)PAs。这一定义是通过总结北京协和医院(PUMCH)一组难治性PAs患者的临床特征和病理结果而得出的。对难治性PAs也提出如下的诊断标准:1)根据影像学或术中发现，肿瘤浸润邻近结构;2) Ki-67指数大于3%，每月增长速度大于2%;3)目前的治疗未能控制肿瘤生长和/或激素分泌超量;4)术后6个月内复发。虽然“难治性(refractory)”一词引起了一些争议，但它确实为这些侵袭性-进袭性PAs提供了更准确的定义和更客观的诊断标准。我们更喜欢用“难治性”这个词，而不是“进袭性”。因为“难治性”的定义比“进袭性”的有几个优点。
　　首先，尽管“进袭性”和“难治性”的定义都包括侵袭性肿瘤，但“进袭性肿瘤”的定义仅涉及放射影像学上的侵袭性肿瘤，并其并不全面和准确。在“难治性”肿瘤的诊断标准中，根据放射影像学结果或术中发现肿瘤浸润邻近结构来确定肿瘤的侵袭性，这比“进袭性肿瘤”的定义中使用的“放射影像学上侵袭性肿瘤”更为全面。
　　其次，用于诊断难治性PAsdeKi-67>3%作为一个客观的生物标志物,为这些肿瘤提供了一个客观的生物标志物。尽管大多数研究表明Ki-67>3%预测更具有进袭性的肿瘤行为，但就精确的截断值尚未达成一致。因此，使用>3%的Ki-67截断值来区分难治性PAs和良性PAs仍有争议;然而，这样的截断值确实有助于医生区分难治性PAs和良性PAs。
　　第三，“进袭性”和“难治性”肿瘤的定义均提到有快速的肿瘤生长速度，但“进袭性”肿瘤的定义并没有提供一个客观准确的指示快速生长的价值。在“难治性”肿瘤的诊断标准中，以每月>2%的增长率来定义肿瘤的快速生长。虽然生长速率>2% /月的标准是根据PUMCH的一系列难治性PAs患者的总结结果确定的，其作为一种标志物的有效性还有待证实，但它确实为异常快速的肿瘤生长速率提供了客观参考。需要进一步的研究来探索一个更可接受的截断值来鉴别快速生长，以区分难难治性PAs和良性PAs。
　　第四，早期复发(术后6 - 12个月)是进袭性/难治性PAs的另一个重要特征，而典型的良性腺瘤在初次治疗后5 - 10年内复发。进袭略性/难治性PAs通常对常规治疗有抵抗性，尽管采用了最佳的标准治疗方法，但仍能早期多次复发。然而，“进袭性”肿瘤的定义并没有强调早期复发。在“难治性”肿瘤的定义中，以术后6个月内肿瘤复发或再生长来区分难治性PAs和典型的良性腺瘤。对于识别早期肿瘤复发以区分难治性PAs和真正良性腺瘤，仍然没有明确的截断值，鉴别早期复发(术后6个月)的截止值仍然存在有争议的(41)。然而，利用术后<6个月的时间来识别早期复发以为早期认识和诊断难治性PAs提供了重要的参考。
　　综上所述，垂体瘤的患病率近期有所上升，但大多数患者无症状，不需要治疗。虽然修订后的垂体瘤分类策略是基于(IHC决定的)转录因子水平，比旧的分类策略更实用、更合理，但仍存在一些争议。术语PitNET包涵小的进袭性腺瘤中所见的不可预测的恶性行为。然而，这可能会增加对PAs起源的新的歧义，并给大多数良性PAs患者带来不必要的焦虑和沮丧。进袭性PAs的定义主要依赖于临床行为，缺乏客观的生物标志物和统一的诊断标准。然而，难治性一词可以准确地反映这些肿瘤的临床表现、影像学特征。